Hücre Hasarı ve Ölümü

Hücrenin adaptasyon yeteneğinin aşılması durumunda hücre hasarı meydana gelir.
Hücre hasarı nedenleri; bir motorlu araç kazasının neden olduğu gözle görülür fiziksel travmadan,
spesifik bir metabolik hastalıkta altta yatan fonksiyonel olmayan bir enzime yol açan, tek bir gen
kusuruna kadar uzanır. Hasara yol açan uyaranların çoğu, aşağıdaki kategorilere göre gruplandırılır.

1. Hipoksi (oksijen eksikliği): en sık görülen nedendir. İskemi (kan akışının kesintiye
uğraması/venöz dönüşün azalması), kanın oksijen kapasitesinde azalma (anemi, CO
zehirlenmesi), yetersiz oksijenizasyon (kardiorespiratuvar yetmezlik) sonucu oluşur.
2. Fiziksel ajanlar: mekanik travma, ısı değişiklikleri (yanıklar, ileri derecede soğuk), radyasyon,
elektrik şoku, atmosferik basınç değişiklikleri
3. Kimyasal ajanlar/ilaçlar: zehirler (arsenik, siyanid, civalı bileşikler), çevre kirliliği, alkol, CO,
asbestoz, Hipertonik şeker ve tuz solüsyonları, Yüksek konsantrasyonda oksijen
4. Enfeksiyon ajanları: virüs, bakteri, parazit, mantar
5. İmmünolojik reaksiyonlar: alerjik reaksiyonlar, otoimmün hastalıklar
6. Genetik bozukluklar: konjenital enzim eksiklikleri, metabolik bozukluklar
7. Nutrisyonel bozukluklar: malnutrisyon, obesite, anorexia, ateroskleroz, diabetes mellitus,
gut, vitamin eksikliklerine bağlı metabolik hastalıklar
8. Yaşlanma

HÜCRE HASARINDA BİYOKİMYASAL MEKANİZMALAR

Herhangi bir hasar ile bunun hücre ve dokudaki sonuçları arasında bağlantı kuran biyokimyasal
mekanizmalar karmaşık, birbirleriyle ilişkili ve hücre içi metabolik yolaklar ile iç içe geçmiş
durumdadır.
Hasarın nasıl sonuçlanacağı hücrenin tipine, durumuna, adaptasyon yeteneğine ve genetik yapısına
bağlı olmakla birlikte, hasara neden olan uyaranın da özelliklerine bağlıdır. Bunun yanında hücre
hasarı, hücredeki çok sayıdaki temel bileşenden bir veya daha fazlasında fonksiyonel ve biyokimyasal
anormallikten kaynaklanır.
Hücre zedelenmesinin ana hedefi ve biyokimyasal mekanizmaları; (1) ATP azalması, (2) mitokondrial
hasar, (3) hücre içine kalsiyum girişi ve kalsiyum dengesinin bozulması, (4) oksijen kaynaklı serbest
radikallerin birikimi/oksidatif stres, (5) membran permeabilitesinde bozukluk, (6) proteinlerin hatalı
katlanması, DNA hasarı (apoptozu etkiler) şeklinde sıralanabilir.

1) ATP AZALMASI

• Majör nedenler: iskemi/hipoksi, mitokondriyal hasar, toksinler (siyanid gibi)
Sıklıkla hipoksik ve kimyasal hasarla birliktedir.

• ATP molekülü; membran transportu (hücresel
osmolaritenin sürdürülmesi), protein sentezi,
lipogenesis, reaçilasyon-deaçilasyon reaksiyonları
(fosfolipid döngüsü için) gibi hücre içi reaksiyonlarda
gereklidir.

• Plazma membranındaki ATP bağımlı sodyum
pompasının aktivitesindeki azalma, hücre içinde Na+
birikmesi ve K+’un hücre dışına çıkmasıyla sonuçlanır.
Çözünmüş madde artışı, izo-osmotik tutulumuna yol
açarak hücrenin şişmesine ve ER genişlemesine
neden olur.

• Hücreye enerji sağlamak için, anaerob glikolizde
kompansasyon amaçlı artış meydana gelir. Bunun
sonucunda, hücredeki glikojen depoları hızla boşalır
ve laktik asit birikimi, hücre-içi pH değerinin ve
hücredeki birçok enzim aktivitesinin azalmasına
neden olur.

2) MİTOKONDRİAL HASAR

Mitokondri, hücre hasarı ve hücre ölümünde kritik oyuncu konumundadır.
o Hücre içi kalsiyum artışı,
o Serbest radikaller,
o Oksijen yoksunluğu (hipoksi, toksinler),
o Lipid peroksidasyonu,
o Mitokondriyal genlerde mutasyon vb. etkenler mitokondriyal hasara/disfonksiyona
sebep olur.

Mitokondriyal hasarın 3 sonucu vardır:

1. Mitokondri iç membranında yüksek iletkenlikli kanallar oluşur. (mitochondrial
permeability transition pore/MPTP): Bu kanalların açılışı ile; mitokondrial membran
potansiyeli kaybolur, oksidatif fosforilasyon/yetersizlik oluşur, progressif ATP kaybı ortaya
çıkar. Nekroz tetiklenir.
2. Mitokondri dış membranında permeabilite artışı, iç ve dış membran arasında bulunan
proteinlerin (sitokrom c) sitoplazmaya geçişine yol açar. Apoptoz tetiklenir.
3. Anormal oksidatif fosforilasyon reaktif oksijen türevlerinin (ROS - serbest radikaller)
oluşmasına yol açar.  Mitokondriyal oksidatif stres ölüm yolaklarını tetikler.

3) HÜCRE İÇİNE Ca+2 GİRİŞİ (İNTRASELLÜLER Ca+2 ARTIŞI)

• Ca+2 iyonlarının hücre hasarında önemli rolleri vardır.
• Kalsiyum, hücre içinde çok az miktarda mitokondri ve
ER’de bulunur. Hücre dışında yüksek
konsantrasyondadır. Bu denge Ca+2-Mg+2 bağımlı ATPaz
ile sürdürülür.
• İskemi veya çeşitli toksinler plazma membranının
permeabilitesini bozarak hücre içine Ca+2 girişine yol
açarlar. Ayrıca mitokondri ve ER’deki Ca+2 iyonları da
sitoplazmaya geçer.
• Sitozoldeki kalsiyum iyonlarının artması, hücre
üzerinde tehlikeli etkilere sahip olabilecek çok sayıda
enzimi aktive eder. (ATPaz, fosfolipaz, proteaz,
endonukleaz)
• Mitokondrial hasara yol açarak apoptozu indükler
(mitokondrial permeabilite artar, sitokrom C
sitoplazmaya geçer.)

4) OKSİJEN KAYNAKLI SERBEST RADİKALLERİN BİRİKİMİ (OKSİDATİF STRES)

Reaktif oksijen türevleri (ROT) hücre hasarındaki rolleri iyi tanımlanmış, bir çeşit oksijen kaynaklı
serbest radikallerdir. Serbest radikaller lipid, protein ve nükleik asidleri hasara uğratır.
Pek çok durumda, hücre hasarı serbest radikaller tarafından meydana getirilir. Bunlar arasında,
iskemi-reperfüzyon hasarı, kimyasal hasar ve radyasyon hasarı, oksijen ve diğer gazların toksik
etkileri, hücrenin yaşlanması, mikropların fagositler tarafından öldürülmesi ve inflamatuar hücrelerin
neden olduğu doku hasarı yer alır.

SERBEST RADİKALLER

Normalde mitokondriyal respirasyonda ve enerji üretimi sırasında üretilirler. Ancak hücre içi savunma

mekanizmaları bu türevleri yok eder.

• Serbest radikaller yapıları gereği kararsızdır ve genellikle kendiliklerinden yıkılırlar.

• Aşırı derecede ROS yapımı veya bunların temizlenmesinde azalma = oksidatif stres.

• Oksidatif stress sonucu bu türevler hücre içinde artarsa hücre hasarı oluşur.

Süperoksid (O2 ̄), hidrojen peroksid (H2O2 ̄), hidroksil (OH ̄), NO (nitrik oksit)

Serbest radikallerin oluşumu

1. Radyan enerjinin absorbsiyonu (UV, X-ray): İyonize radyasyon, suyu hidroksil (OH) ve hidrojen

serbest radikallerine hidrolize eder.

2. Egzojen kimyasal maddeler veya ilaçların enzimatik metabolizması ile (CCl4 – CCl3)

3. Normal metabolik süreçlerde redüksiyon-oksidasyon reaksiyonları sırasında: Süper anyon

radikali(o2-), hidrojen peroksit (H2O2), hidroksil iyonu(OH)

4. Geçiş metalleri (Fe, Cu), serbest radikal oluşumunu katalize edebilir. (Fenton reaksiyonu

sırasında)

5. NO (Nitrik oksit): Serbest radikal olarak görev yapabilir.

6. İnflamasyon: aktive lökositlerde

7. Oksijen toksisitesi, reperfüzyon hasarı, hücresel yaşlanma

Serbest radikallerin patolojik etkileri

I. Lipid peroksidasyonu Plazma ve organel membranlarında hasar

II. Proteinlerin oksidatif modifikasyonu Proteinlerde parçalanma, misfolding

III. DNA hasarı Mutasyonlar/kanser gelişimi, hücresel yaşlanma

Hücre hasarı, kanser, yaşlanma ve bazı dejeneratif hastalıkların oluşmasında etkilidir.

Serbest radikallerin etkilerinin ortadan kaldırılması

o Antioksidanlar: Vit.A(β –karoten), Vit C, Vit E, glutatyon (sitozolde)

o Demir ve bakırı bağlayan /transport proteinleri (transferrin, ferritin, seruloplazmin,

laktoferrin): Bu metallerin ROS reaksiyonlarına girmesini engeller

o Enzimler: katalaz, süperoksit dismutaz, glutatyon peroksidaz.

5) MEMBRAN PERMEABİLİTESİNDE BOZUKLUK

Membran geçirgenliğinin artarak belirgin membran hasarına yol açması, neredeyse tüm nekrozla

sonuçlanan hücre hasarı tiplerinin değişmez bir özelliğidir. Plazma membranı iskemiden, çeşitli

mikropların toksinlerinden, kompleman bileşenlerinden ve çeşitli fiziksel ve kimyasal etkenlerden

zarar görebilir.

Membran hasar mekanizmaları

i. Reaktif oksijen türevleri (serbest radikaller) Lipid

peroksidasyonu yaparlar

ii. Fosfolipidlerin parçalanması: hücre içi Ca artışı

iii. Fosfolipid sentezinde azalma: hipoksi, mitokondrial

disfonksiyon

iv. Hücre iskelet proteinlerinin parçalanması (Proteazlar)

Membran hasarı sonuçları

• Mitokondrial membran hasarı: nekroz, apoptoz

• Plazma membran hasarı

• Lizozomal membran hasarı: Lizozomlar RNAaz,DNAaz,

proteazlar, fosfatazlar ve glukozidazlar içerir. Bu

enzimlerin aktivasyonu ile hücre enzimatik sindirime gider.

(Nekroz)

HÜCRE HASAR TİPLERİ

İskemik ve hipoksik hasar

En sık görülen hücre hasar tipi. Hemoglobin saturasyonu veya

miktarında, aerobik respirasyonda ve ATP oluşumunda azalma nedenleriyle gerçekleşebilir.

Karakteristiği: anaerobik glikolizde artma, laktik asit artışı, pH düşmesi, akut hücresel şişme, granüler ER’den ribozomların ayrılması, bleblerin ortaya çıkışı, myelin figürlerinin oluşması, mitokondrilerde şişme.

İskemi reperfüzyon hasarı

İskemik dokunun yeniden oksijenizasyonu (reperfüzyon) sırasında

oluşan yeni hasar. Miyokard infarktüsü ve serebral iskemik atak (serebral infarktüsler) sırasında

en sık görülür.

Mekanizmaları: Kan akımı bozulmuş/iskemik dokuda kan akımının yeniden sağlanması

(reperfüzyon/reoksijenasyon) sırasında reversibl hasara uğramış hücreler iyileşebilir ancak paradoksal

olarak bu durum hücre ölümüne yol açabilir.

o Oksidatif stres: hasarlı mitokondride inkomplet oksijen redüksiyonu nedeniyle veya

parankimal hücreler, endotel ve bölgede toplanan lokösitlerde serbest oksijen radikalleri

oluşur.

o İntraselüler kalsiyum yüklenmesi: Hasarlı dokuda hücre içinde ve mitokondride Ca birikimi

olur, mitokondrial permeabilite geçis porları açılır. Nekrozu tetikler.

o İskemik hasar inflamasyonu ile birliktedir: Hipoksik bölgedeki parankimal ve endotel hücreleri

sekrete ettikleri sitokinler ve yüzeylerinde eksprese ettikleri adezyon molekülleri ile bölgeye

lökositleri toplarlar. Bu hücreler ek hasar oluşturur.

o Kompleman yolağı aktivasyonu da iskemi-reperfüzyon hasarında rol alır.

Kimyasal hasar

İki tane mekanizma ile oluşur:

o Direkt toksisite (hücre moleküllerine ve organellerine direkt bağlanma)

Civa klorür zehirlenmesinde civa hücre membranındaki ve diğer proteinlerdeki sülfidril

gruplarına direkt olarak bağlanır. Membran geçirgenliğini artırır, ATPaz bağımlı transportu

inhibe eder.

Siyanid zehirlenmesinde direkt olarak mitokondrial sitokrom oksidaz etkilenir. Oksidatif

fosforilasyon bloke olur.

Birçok antibiyotik ve antineoplastik kemoterapötik ajan direkt sitotoksik etki ile hücre hasarı

yapar.

o Toksik metabolite dönüşme

Bazı kimyasallar biyolojik olarak aktif değildir, aktif metabolite dönüşmesi gerekir. KC ve diğer

organlardaki SER de bulunan P-450 karışık fonksiyonlu oksidazlar tarafından gerçekleştirilir.

Aktif metabolitler etkilerini genellikle serbest oksijen radikalleri oluşturarak ve ardından lipid

peroksidasyonu ile gösterir. Aktif metabolit daha seyrek olarak membran lipid ve proteinleri

ile direkt kovalent bağlar oluşturarak membran hasarı yapar.

Asetaminofen KC’de metabolize olurken (sitokrom P-450 ile) toksik metabolite dönüşür. Toksik

metabolit karaciğerde birikir, yaygın karaciğer nekrozu gelişir. Toksik etki, aktif metabolitin nükleik

asid ve proteinlere kovalent bağlar ile bağlanması ve oksidatif hasar (lipid

peroksidasyonu/antioksidanların azalması) sonucunda ortaya çıkar.

Karbon tetra klorür (CCl4): p-450 ile serbest radikal CCl3 toksik metabolite dönüşür. Geçmişte kuru temizleme endüstrisinde kullanılmış.