Antiaritmik İlaçlar ve Etki Mekanizmaları

Antiaritmik İlaçlar ve Etki Mekanizmaları

Öğrenim Amaç ve Hedefleri:

•          Miyokardın elektrofizyolojik özelliklerini gözden geçirme

•          Aritmiyi tanımlama

•          Antiaritmik ilaçları sınıflandırma

•          Farklı tip aritmilerde ilaç hedeflerini kavrama

•          Antiaritmik ilaçların etki mekanizmalarını kavrama

•          Antiaritmik ilaçların yan etkilerini tanımlama

•          Antiaritmik ilaçların endikasyonlarını tanımlama

Yavaş ileti dokuları: SA ve AV düğüm, iskemiye girmiş herhangi bir kardiyak doku.

Hızlı ileti dokuları: Geriye kalan dokular (Atriyumlar, Ventriküller, His- Purkinje vs.)

Hızlı İleti Dokuları (Şekil 1)

·         Kalpte iki tür aksiyon potansiyeli (AP) var. Biri hızlı ileti dokularına ait.

·         Faz 4: Sabit bir diyastolik dönem var. Na

·         Faz 0: Hızlı depolarizasyon dönemi. Voltaj bağımlı Na kanallarından Na girişiyle ilişkilidir. Belli bir voltaj aralığında inaktif hale gelen bu kanallar sayesinde hücrenin ikinci bir uyarıya cevap veremediği refrakter dönem oluşur.

·         Faz 1: Hafif bir repolarizasyon var. K ve Cl hücre dışına çıkar.

·         Faz 2: Depolarizasyonun devam ettiği plato dönemi. Ca, hücre içine girer, K hücre dışına çıkar.

·         Faz 3: Repolarizasyon dalgasıdır. Hücre dışına çıkan K sebep olur.

·         Transmembran potansiyeli -85, -95 mV civarındadır.

Yavaş İleti Dokuları (Şekil 2)

Hızlı ileti dokularından farkı;

·         SA düğüm, AV düğüm ve hücre içinde Ca birikimine neden olan iskemi gibi patolojilere maruz kalmış dokulardır.

·         Transmembran potansiyeli hızlı ileti dokuları kadar negatif değil, -40 mV civarındadır.

·         Depolarizasyondan Ca sorumludur.

·         Repolarizasyon K çıkışı ile olur.

·         Bu ileti dokusu, spontan otomatisite gösterir. Bu nedenle faz 4 döneminde kendi kendine spontan bir depolarizasyon var. Eşik potansiyele geldikten sonra hücre içine Ca girişi nedeniyle bir depolarizasyon dalgası oluşur.

(Şekil 1. Hızlı İleti Dokularında AP)

(Şekil 2. Yavaş İleti Dokularında AP)

 

Aşağıda EKG’yi, yukarda ise atriyum ve ventrikül’ün sistol anındaki AP’lerini görüyoruz. Burada bilinmesi gereken EKG dalgasının hangi bölümü yukarda nereye denk geliyor. Özellikle atriyoventriküler geçişin, PR aralığı ile ölçüldüğünü bilmeliyiz.

 

Yukardan aşağıya ileti noktalarının aksiyon potansiyellerini görüyoruz. SA ve AV düğümlerin aksiyon potansiyelleri, yavaş ileti dokularına ait bir görüntü sergiliyor. Buna karşılık atriyum ve ventrikül, hızlı ileti dokularına ait aksiyon potansiyeli sergiliyor.

Temel olarak bileceğimiz şey yavaş ileti dokularında depolarizasyon Ca bağımlı iken hızlı ileti dokularında depolarizasyon önce Na, daha sonra platosunda Ca bağlımlıdır. Her iki dokuda da repolarizasyon K çıkışı bağımlı.

Otomoatisite gösterme faz 4 döneminde ileti dokusunun kendi kendine depolarize olması demektir. Bunu Funny akımları sağlar. Yavaş ileti dokuları dinlenim durumunda hızlı ileti dokuları gibi sabit kalmaz. Funny akımları ile uyarı olmaksızın spontan eşik potansiyele gelebilirler. Eşiğe geldikten sonra depolarizasyon dalgası görülür.

Aritmi

İleti dokusunda impulsun üretiminde, yayılımında veya her ikisinde bir bozukluk kalp ritminin düzensizleşmesidir. Hangisi olursa olsun sonuçta karşımıza iki tür aritmi çıkacak:

Takiaritmi veya Bradiaritmi(Kalp Blokları).

Antiaritmik dediğimiz ilaç grubu takiaritmilerde etkili ilaçları kapsamaktadır. Takiaritmilerde fizyopatolojik olarak 3 temel noktada problem vardır:
  Otomatisite artışı

•          Normalde otomatisite özelliğine sahip dokuların otomatisite özelliğinin artışı.

•          Otomoatisite özelliği olmayan dokuların otomatisite özelliği kazanması.

            Tetiklenmiş Otomatisite
       Re-entry

Antiaritmik Tedavi

Antiaritmik tedavi çok zor bir tedavidir. Tanı doğru konmadıysa antiaritmik ilaçlar %5-15 civarı hastada proaritmik olabilir (aritmiyi kötüleştirebilir). Dolayısıyla tanı koyma işini kardiyolojiye bırakıyoruz. Sadece acil tedaviyi çok iyi bilmeliyiz. Sular seller gibi bilmemiz gereken ilaç; Lidokain. Çünkü gerçekten 30-60 sn. içinde etki ederek ölüme giden ventriküler fibrilasyon hastasını hayata döndürür.

Antiaritmik tedavinin gereksinimine karar vermek de kolay değil. Tetikleyici faktörleri kontrol altına almak gerekir.

Miyokard iskemisi aritmi için çok önemli bir nedendir. Çünkü hızlı ileti dokularını yavaş ileti dokusu haline getirir ve re-entry tipi aritmilere zemin hazırlar. Çeşitli elektrolit dengesi, asit-baz dengesi bozuklukları da aritmiye sebep olabilir. Özellikle K iyonu düzeyi (Hipopotasemi-Hiperpotasemi) önemlidir. Çünkü kullanılan ilaçlar da K seviyesi ile oynar.

Hastanın kullandığı ilaçlar da kalbi aritmiye duyarlı kılabilir (dijital, teofilin, trisiklik antidepresanlar, bazı antihistaminikler gibi).Aşırı çay-kahve tüketimi, uykusuzluk, fazla heyecan gibi nedenler sempatomimetik aktivite artışı sebebiyle kalbi aritmiye duyarlı hale getirir. Dolayısıyla böyle durumlarda basit bir kahve kesimi bile aritmiyi geçirebilir. Bu yüzden acil durumlar hariç müdahale etmiyoruz (Kardiyoloji isteyenler hariç).

Antiaritmik ilaçları etki mekanizmalarına göre 4’e ayırırız.

Ø 
Na+ Kanal Blokörleri

Ø  Beta Blokörler

Ø  Ca+ Kanal Blokörleri

Ø  K+ Kanal Blokörleri

 Bunlar hücre içine Ca girişini önleyecek. Dolayısıyla ağırlıklı olarak yavaş ileti dokularına etkili olacak. (-) kronotropi ve (-) dromotropi etkilerinden faydalanabileceğiz.

İlaç Hedefleri

1.Otomatisite Artışına Bağlı Takiaritmiler

Otomatisite dinlenim durumunda hücrenin kendi kendine depolarize olup eşik değere gelebilme yeteneğidir. Frekansı yüksek uyarıları SA düğüm oluşturur. Diğerlerinin çıkardığı uyarıların frekansı daha düşük olduğundan SA düğümün frekansı düşene kadar sessiz kalırlar. Bu dokulardaki aktivite artışı otomatisite artışına sebep olur.

Normalde otomatisite göstermeyen dokular iskemi gibi durumlarda otomatisite gösterir hale gelebilir. Bu da otomatisite artışının 2. sebebidir.

Otomatisiteyi etkileyen parametreler;

·         Diyastolik depolarizasyon dönemi (faz 4) eğimi,

·         Transmembran potansiyeli,

·         Eşik potansiyel,

·         Aksiyon potansiyel süresi.

Artmış otomatisiteyi farklı parametrelere etki ederek dört ilaç grubuyla da kontrol edebiliriz.

a) Faz 4 Diyastolik Depolarizasyon Eğrisinin Eğiminin Azaltılması:

Eğer transmembran potansiyelini ve eşik potansiyelini sabit tutup diyastolik depolarizasyon eğrisinin eğimi azaltırsak, membran potansiyelinin eşik değere ulaşma süresi uzar ve birim zamanda oluşan aksiyon potansiyeli sayısını azaltmış oluruz.

ß blokürler böyle etki gösterir.

b) Transmembran Potansiyelinin Negatifleştirilmesi:

Eğim ve eşik potansiyel sabitken, transmembran potansiyelini iyice negatifleştirirsek eşik değere ulaşma süresi uzar ve birim zamanda oluşan AP sayısı azalır.

Asetilkolin ve adenozin böyle etki gösterir.

c) Eşik Potansiyelin Arttırılması:

Eğim ve transmembran potansiyel sabit tutulurken eşik potansiyelin arttırılması da birim zamanda oluşan AP sayısını azaltır.

Hızlı ileti dok. Na kanal blokürleri, yavaş ileti dok. Ca kanal blokürleri böyle etki gösterir.

d) Aksiyon Potansiyelinin Süresinin Uzatılması:

Üsttekiler arka arkaya gelen normal AP süresine sahip. Eğer AP süresini uzatırsak alttaki görüntüyü elde ederiz. Birim zamanda normalde 3 tane AP var iken, AP süresi uzayınca birim zamanda 2 tane AP oluştu. Kalp hızı yavaşladı ve otomatisite artışını engellemiş olduk.

K kanal blokürleri böyle etki eder.

Sonuç olarak 4 tane ilaç grubumuz var ve hepsiyle artmış otomatisiteyi farklı parametrelere etki ederek azaltabiliyoruz. Ancak ilaç grubunu seçerken otomatisiteyi azaltmak dışında başka ne yapabileceğini çok iyi öngörmemiz lazım. Çünkü antiaritmik ilaçlar proaritminojen olabilirler. Örn. Basit sinüzal taşikardiye (normal ritmin hızlanması) K kanal blokürü verirsek, AP süresini öyle uzatıyor ki kalp bu sefer ektopik odaklardan atmaya başlıyor (Erken artdepolarizasyon, sonraki sayfada). Evet otomatisiteyi azaltıyoruz ama durum daha kötüleşiyor. (Koyu ile yazılı olanı bilin yeter.)

2. Tetiklenmiş Otomatisiteye Bağlı Takiaritmiler

Tetiklenmiş aktivite olabilmesi için önce normal bir AP dalgası olmalı. Artdepolarizasyonlar normal dalganın sonunda meydana gelirler.

a) Geç Art Depolarizasyon:

Normal olan AP’nin faz 3’ü tamamlandıktan sonra refrakter dönem kalkar ve ikinci depolarizasyon dalgası meydana gelir. Eğer bu artçı dalga eşik potansiyele çıkabiliyorsa değişik formlu AP’ye neden olur. Bu mekanizmayı h.içi Ca seviyesini arttıran miyokard iskemisi, adrenerjik stres, dijital intoksikasyonu vs. tetikler. Daha çok kalp hızının yüksek olduğu durumlarda ortaya çıkar. Ca kanal blokürleriyle artçı dalganın oluşumunu engelleyebiliriz veya eşik potansiyelini Na kanal blokürleri ile yükselterek artçı dalganın aksiyon potansiyeline dönüşmesine engel olabiliriz.

b) Erken Art Depolarizasyon:

Normal aksiyon potansiyelinin faz 3’ü ortalarında ikinci bir depolarizasyon dalgası ile kesilmesi ve bu dalganın eşik değere gelebiliyorsa değişik formlu bir aksiyon potansiyeli oluşturmasıdır. Yani geç art depolarizasyonu faz 3’ten sonra meydana gelirken erken art depolarizasyonu faz 3 sırasında meydana gelir. Aksiyon potansiyelinin uzadığı, yani kalp hızının düşük olduğu durumlarda görülür. (Bir nevi kalbe rahat batıyor.) Aksiyon potansiyeli süresini arttıran antiaritmikler (K kanal blokürleri) bunu tetikleyebilir. Uzamış AP süresini kısaltmak gerekir, yani kalbi hızlandırmak lazım. Ek olarak parenteral olarak verilen magnezyum sülfat ortaya çıkan erken art depolarizasyonu önleyebiliyor (nedeni bilinmiyor).

c) Re-entry

Normalde uyarı SA’dan çıkar, atriyumu ve AV düğümü geçer, ventriküle dağılır. Sistol oluşur. Ancak reentry’de, SA’dan AV’ye olan normal yolun dışında farklı yollar da var. Basitçe iki nokta arasında birden fazla impuls oluşması diyebiliriz. Bu yolların iletim hızları, refrakter süreleri gibi elektrofizyolojik özellikleri birbirinden farklıdır. Dolayısıyla farklı sürelerde iletim gerçekleşir. Anatomik (Wholf Parkinson White Sendromu) veya fonksiyonel olarak (iskemi) oluşabilir.

Ne demiştik, iskemi hızlı ileti dokularını yavaş ileti dokularına dönüştürür. İletinin normal geçtiği atriyumda herhangi bir yerde iskemi oluşursa o bölümde hızlı ileti dokusu yavaş ileti dokusuna dönüşür. Elektrofizyolojik özellikleri farklı iki yol oluşmasına neden olur. Normalde uyarı iletiminde homojenite olması gerekiyor ki aynı anda sistol gerçekleşsin. Biri hızlı biri yavaş iki uyarı oluşur, homojenite bozulur ve uyarılar farklı hızlarda AV’ye ulaşır. Aynı nokta iki kez uyarılmış olur ve ventrikülde farklı kasılmalar meydana gelir. Hepsi atım olarak karşımıza çıkar ve reentry tipi aritmi meydana gelir. Bu tip aritmiler fibrilasyonun en temel sebebidir.

Bu durumda yapmamız gereken bu iki farklı uyarının aynı anda aynı yerde olmasını sağlamak yani homojenize etmektir. Hızlı uyarıyı yavaşlatmamız veya yavaş uyarıyı hızlandırmamız lazım ama yavaşı hızlıya çevirmek zor. Burada refrakter periyodu uzatmak etkili olur. Böylece aksiyon potansiyeli süresini uzatıp hızlı uyarıyı yavaşlatırız ve ikinci uyarı, ilk uyarı içinde kaybolur. Daha önce belirttiğimiz gibi K kanal blokürleri veya yavaş ileti dokularında Ca kanal blokürleri burada son derece etkili ilaçlar.